增强留尿意识！尿比血更适合早筛疾病

每人每天都要排出1500毫升左右的尿液，每次顶多瞧上一眼，就会按下马桶按钮，将其送入下水道。在普通人看来，颜色是尿液反映健康的一大信号，但在临床、实验室中，尿液的功用可不止这些。

疾病早筛，尿比血更理想

凡是能反映疾病状态、可以监测到的变化都可算作生物标志物。目前，临床“出镜率”最高的当属血常规、肿瘤标志物检查。

近年来，疾病标志物的研究一直是热点和难点，尤其是血液、尿液等领域，发现了不少具有潜在应用价值的标志物。北京师范大学生命科学院教授高友鹤表示，血液流经全身，一旦发生变化，各个组织、器官都会受影响，甚至无法正常工作，导致机体生病。因此，机体对血液有严格的稳态调节，像是一种“缓冲”机制。遇到一个被引入血液的变化，机体会及时通过肝、肾、肺等进行调整，将有害物质“排”出去，让血液维持相对稳定。比如餐后两小时，肝门静脉内血糖浓度最高，此时机体会分泌胰岛素减少血糖;血氧浓度减少时，机体会增加呼吸深度或频率，提高血氧。正常机体的血液波动范围比较有限，大部分变化在血液中存在的时间不长，只有一个短暂的“窗口期”。血液标志物的应用可能受到一定限制，很难发现早期变化。如果血液已呈现出较明显变化，可能说明内环境调节能力已受损，是“已患病”状态。就目前来看，不少患者是因症状就诊，确诊时疾病往往已有一定进展，甚至已处于癌症晚期。

尿液由血液过滤而生，恰恰含有不被机体容纳的部分。比如血浆中，有些蛋白或多肽代谢物很快被排泄进尿里，在血里的变化无法被检出，但尿却会不断“收集”它们。此外，尿液属于“废料”，没有维持稳态的必要，成分很“原始”，能累积种类更多、幅度更大，甚至在早期、很微小的敏感变化也可以在尿里有所体现。这样看来，尿液是比血液更理想的早期标志物来源。

不同于血液标志物，受饮水量、代谢、生活方式等影响，尿液蛋白组成、丰度的变化较大，有反映身体很多不同状态的潜力，但现阶段的研究比较少，无法对应出多种状态的尿液变化。

尿蛋白变化能反映很多问题

尿液检查是最早开展的医学检验项目之一。早在远古时期，尿液就被当作疾病的“信使”，古印度医生曾用尿液招蚂蚁，以判断患者是否“尿糖”;古埃及人相信，将妇女的尿液浇在麦子上，有助判断是否怀孕;公元前400年，古希腊名医希波克拉底发现成人与儿童发烧时尿液颜色和气味的变化，指出尿液检查的重要性。经历了大量试验，尿中蛋白、糖等有价值的成分逐渐被识别、检出，检测技术也不断提升，从滤纸、离心沉淀到镜检。如今，尿液检查已成为常规检查中的一项，但通常只会检测六七种化学成分。

临床中，通过对尿液中红细胞的测定，可判断是否存在泌尿道感染、肾结石、前列腺增生，以及出血性疾病，如血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血等;白细胞有助发现泌尿系统炎症，如尿道炎、急慢性肾盂肾炎等;生理性结晶一般无临床意义，但也是尿路结石的诊断依据之一;如果尿液检查中发现肿瘤细胞，一般可判断为来自泌尿生殖系统的原发性或转移性肿瘤。

尿蛋白是尿液信息的重要“传达者”，也是肾脏疾病诊治中的常规检测项目。但目前临床只能检测数量有限的蛋白指标，难以早期、全面地反映机体情况。其实，仅尿蛋白这一项就包含数千种微量蛋白，约30%来源于血浆，均与机体免疫和代谢密切相关。

如今，尿液蛋白质组学已广泛应用于发现泌尿生殖系统疾病，比如尿液可直接接触膀胱肿瘤实体，极有可能含有肿瘤分泌的蛋白质分子，帮助发现膀胱癌。“PubMed”数据库公布的可用于标记人类疾病的蛋白质，涉及10种癌症、31种泌尿外科疾病和15种非泌尿道疾病。尿液蛋白质变化可反映远距离部位的失调，比如脑肿瘤、新冠肺炎、肝纤维化、自闭症等。高友鹤表示，在动物实验中，尿液有很多意想不到的早期变化。研究人员将肿瘤细胞注射到小鼠脑中，第二天，小鼠尿液中就可检出蛋白变化，但直到第10天，磁共振还无法观察到明显肿瘤。此外，实验第1~2周，肝纤维化小鼠的尿蛋白质均呈现一致改变，且早于各种转氨酶在血中的变化，如果按照尿蛋白变化的时间点进行实验性治疗，甚至可终止纤维化进展。类似变化也出现在老年痴呆症、抑郁症小鼠实验中。

2021年11月，西湖大学研究人员发表在《细胞》子刊的研究发现，与健康组相比，新冠肺炎患者的尿液中可筛选出20种蛋白标志物，当重型新冠肺炎患者的肾损伤指标仍在正常范围内，单位体积的尿液蛋白含量已发生显著改变，提示尿液能更灵敏地反映疾病水平。英、澳两国科学家发表在《蛋白质组学研究》上的研究发现，自闭症患儿尿液的化学成分不同于正常儿童，使自闭症的及早诊治成为可能。

高友鹤表示，目前的研究均表明，通过对尿液标志物的研究，把“发现早期疾病”变为“在疾病发生的更早期发现”是有前景的，但任重道远。

增强留尿意识

如今，尿液蛋白质组学已成为备受关注的标志物领域之一，近年来在正常人体、急性肾损伤、阿尔茨海默病、抑郁症等疾病中已进行了大规模蛋白质组学研究，尿液蛋白质组学数据库已基本建立，也筛选出了部分有价值的标志物。但尿液蛋白质组学仍处于早期“发育”状态，并不是概念化、稳定的知识体系。

与血液等生物样本相比，尿液蛋白质检测的优势在于完全无创、可重复取样，易被患者接受;尿中的蛋白质及肽段稳定、不易降解，易于保存。但不同于通过某个标志物的具体数值判断疾病，尿液蛋白信息量大，某一疾病往往不是对应单一尿液标志物，而是一系列或一组。由于研究技术及分析工具的局限性，不同研究所测得的蛋白质图谱可能存在较大差异。此外，尿液常在不同个体或同一个体的不同阶段，表现出较大波动，甚至在疾病的早期阶段，就已显示出明显差异，既是尿液标志物的优点，也是研究的难点。

近年来，虽然尿液蛋白质组学的研究取得了一定进展，但人们还未重视尿液的重要性。就研究领域来说，2017年7月“PubMed”数据库统计显示，血液生物标志物研究论文有39万余篇，而尿液生物标志物研究只有近2.8万篇，数量少了一个量级。单个研究机构的研究样本和疾病种类也都比较有限。此外，健康状态下，人们也不会有意识地保存尿样，更不会主动到医院做尿液检查，但就研究而言，健康状态下的尿样可在后续协助诊断时做对照。

高友鹤表示：“目前，动物模型上已证明了尿液是早期标志物的来源。”但对尿液蛋白质组学在医学应用上的潜力来说仍是冰山一角，尿液的潜在价值尚未被充分挖掘，还需要深入研究。如果能号召更多群众、体检机构或公立医院在体检和看病时，捐献或留存尿样，用于疾病早期诊断研究，也许未来，临床可通过一系列尿液标志物，判断疾病处于哪一阶段，或是否需要治疗。▲

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